中藥定量指紋圖譜研究技術(shù)叢書(shū)--紅曲和血脂康規(guī)范化評(píng)價(jià)

《紅曲和血脂康規(guī)范化評(píng)價(jià)》系統(tǒng)闡述了紅曲及血脂康膠囊的規(guī)范化評(píng)價(jià)方法。全書(shū)分為十章，內(nèi)容涵蓋了中藥計(jì)量學(xué)、標(biāo)準(zhǔn)制劑計(jì)量模式和系統(tǒng)指紋定量法的基礎(chǔ)理論，紅曲的起源、形態(tài)學(xué)與分類(lèi)，紅曲及其提取物和血脂康膠囊的一致性評(píng)價(jià)等多個(gè)方面。
《紅曲和血脂康規(guī)范化評(píng)價(jià)》為紅曲與血脂康膠囊的深入研究與臨床應(yīng)用提供了重要參考，對(duì)推動(dòng)中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展具有積極意義，可供中藥學(xué)科研、生產(chǎn)、質(zhì)控等專(zhuān)業(yè)人員以及藥物分析等專(zhuān)業(yè)研究生參考使用。

我于2015年5月5日上午接到北大維信生物科技有限公司的來(lái)信，信中咨詢(xún)關(guān)于血脂康膠囊在美國(guó)FDA完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)，準(zhǔn)備啟動(dòng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的問(wèn)題。現(xiàn)在需要向美國(guó)FDA提供關(guān)于指紋圖譜的相關(guān)研究，但是我國(guó)國(guó)家藥典委員會(huì)的相似度評(píng)價(jià)軟件美國(guó)FDA暫時(shí)無(wú)法認(rèn)可，北大維信生物科技有限公司在國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中看到多篇我們課題組關(guān)于復(fù)方丹參滴丸的HPLC數(shù)字化指紋圖譜的研究文獻(xiàn)，所以想咨詢(xún)我們開(kāi)發(fā)的中藥色譜指紋圖譜數(shù)字化評(píng)價(jià)系統(tǒng)是否能進(jìn)行血脂康膠囊這個(gè)品種的指紋圖譜相似度評(píng)價(jià)以及相關(guān)合作意向。自此開(kāi)啟了我與北大維信生物科技有限公司近10年持續(xù)地科研合作。
北大維信生物科技有限公司采用定量指紋圖譜控制技術(shù)和數(shù)字化指紋評(píng)價(jià)技術(shù)對(duì)紅曲原料、提取物中間體及制劑進(jìn)行研究，在中藥數(shù)字化質(zhì)量過(guò)程控制與質(zhì)量評(píng)價(jià)方面走在了國(guó)際最前列。他們分別引進(jìn)“中藥色譜指紋圖譜超信息特征數(shù)字化評(píng)價(jià)系統(tǒng)4.0”軟件的中文國(guó)際版和英文國(guó)際版，并遞交美國(guó)FDA審評(píng)用于血脂康膠囊質(zhì)量的過(guò)程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)評(píng)價(jià)?？上驳氖?，2015年10月中藥定量指紋圖譜數(shù)字化評(píng)價(jià)技術(shù)最先進(jìn)入美國(guó)FDA審評(píng)。這一合作始于2015年5月27日，沈陽(yáng)藥科大學(xué)與北大維信生物科技有限公司簽訂技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同（201504038）——“中藥色譜指紋圖譜超信息特征數(shù)字化評(píng)價(jià)系統(tǒng)4.0”軟件（單獨(dú)定制英文國(guó)際版4.0使用權(quán)和中文國(guó)際版4.0使用權(quán)）；同時(shí)簽訂技術(shù)服務(wù)合同（201504039）——血脂康膠囊指紋圖譜補(bǔ)充資料和評(píng)價(jià)方法學(xué)研究，合同總額為60萬(wàn)元人民幣。
在《中藥指紋學(xué)》和《中藥一致性評(píng)價(jià)學(xué)》出版后，中藥定量指紋圖譜研究技術(shù)叢書(shū)迎來(lái)了其第三冊(cè)《紅曲和血脂康規(guī)范化評(píng)價(jià)》，這是我博士畢業(yè)后21年對(duì)社會(huì)的回饋，更是我把論文寫(xiě)在祖國(guó)的大地上的行動(dòng)?，F(xiàn)已有3項(xiàng)中藥定量指紋圖譜技術(shù)成功被批準(zhǔn)：①【復(fù)方兩面針含片藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBZ05292019】更換輔料后的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)（重大變更），受理號(hào)CYZB1804105,批件號(hào)2019B03412，于2019年7月19日獲CDE批準(zhǔn)；②【射干抗病毒注射液(8味復(fù)方)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBZ00672022】于2023年1月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)；③【退熱解毒注射液(8味復(fù)方)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBZ00682022】于2023年1月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。2017年~2024年，對(duì)于復(fù)方甘草片（289品種第97號(hào)）的一致性評(píng)價(jià)，有12個(gè)廠家歷史性地選擇使用復(fù)方甘草片標(biāo)準(zhǔn)制劑控制模式和定量指紋圖譜一致性評(píng)價(jià)技術(shù)。
《中藥指紋學(xué)》和《中藥一致性評(píng)價(jià)學(xué)》正穩(wěn)步進(jìn)入中藥工業(yè)領(lǐng)域并發(fā)揮其強(qiáng)大的控制質(zhì)量與評(píng)價(jià)質(zhì)量的能力。2012年5月浙江康恩貝藥物研究院和2013年9月天士力集團(tuán)藥物分析研究所都引入了“中藥色譜指紋圖譜超信息特征數(shù)字化評(píng)價(jià)系統(tǒng)4.0”軟件。
對(duì)于本書(shū)的出版，首先感謝血脂康膠囊生產(chǎn)廠家的傾力贊助！感謝國(guó)家自然基金委項(xiàng)目“鐵霜替朱砂消除朱砂安神丸毒性的量效毒關(guān)系原理研究（81573586）”的資助，感謝國(guó)家自然基金委重大項(xiàng)目“中藥指紋圖譜在線專(zhuān)家系統(tǒng)研究（90612002）”提供的學(xué)術(shù)基礎(chǔ)。感謝沈陽(yáng)藥科大學(xué)濃厚的學(xué)術(shù)氛圍及其提供的優(yōu)秀科研平臺(tái)！感謝各位同仁的支持及本溪經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)的鼎力支持，并感謝課題組研究生為整理書(shū)稿付出的勞動(dòng)，同時(shí)感謝化學(xué)工業(yè)出版社諸位編輯的長(zhǎng)期支持、信任和鼓勵(lì)，謝謝你們促成本書(shū)的順利出版。

孫國(guó)祥
沈陽(yáng)藥科大學(xué)
2024年6月20日

第1章中藥計(jì)量學(xué)1
1.1中藥計(jì)量學(xué)概念1
1.1.1指標(biāo)成分計(jì)量2
1.1.2藥材宏觀計(jì)量4
1.1.3中藥水分計(jì)量4
1.1.4有害物質(zhì)計(jì)量5
1.2中藥過(guò)程計(jì)量學(xué)5
1.2.1原料藥計(jì)量5
1.2.2工藝參數(shù)計(jì)量5
1.2.3設(shè)備操作計(jì)量5
1.2.4質(zhì)量控制計(jì)量6
1.3《中國(guó)藥典》計(jì)量方法6
1.3.1《中國(guó)藥典》宏觀總計(jì)量6
1.3.2取樣量計(jì)量方法7
1.3.3中藥指紋計(jì)量學(xué)7
1.4中藥藥效理論計(jì)量9
1.4.1君臣佐使理論9
1.4.2寒熱溫涼理論9
1.4.3等位等價(jià)理論11
參考文獻(xiàn)11

第2章標(biāo)準(zhǔn)制劑計(jì)量模式13
2.1中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀14
2.2現(xiàn)代質(zhì)量控制模式14
2.3中藥標(biāo)準(zhǔn)計(jì)量模式15
2.3.1基準(zhǔn)樣品模式15
2.3.2物質(zhì)基準(zhǔn)模式16
2.3.3標(biāo)準(zhǔn)制劑模式17
2.3.4經(jīng)典名方標(biāo)準(zhǔn)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)17
2.4標(biāo)準(zhǔn)制劑控制模式20
2.4.1標(biāo)準(zhǔn)制劑的來(lái)源20
2.4.2標(biāo)準(zhǔn)制劑條件21
2.4.3標(biāo)準(zhǔn)制劑復(fù)原21
2.4.4量值傳遞控制21
2.4.5標(biāo)準(zhǔn)制劑計(jì)量21
2.4.6標(biāo)準(zhǔn)制劑控制22
2.5中藥溶出度計(jì)量24
2.5.1藥效指標(biāo)成分溶出度測(cè)定法24
2.5.2紫外自身對(duì)照法25
2.5.3紫外全指紋溶出度測(cè)定法25
2.6標(biāo)準(zhǔn)制劑計(jì)量模式26
2.6.1系統(tǒng)指紋定量法26
2.6.2標(biāo)準(zhǔn)制劑計(jì)量意義27
參考文獻(xiàn)28

第3章紅曲和紅曲酒30
3.1紅曲的藥效物質(zhì)30
3.1.1莫納可林類(lèi)化合物30
3.1.2紅曲色素32
3.1.3紅曲多糖33
3.1.4γ-氨基丁酸33
3.1.5桔霉素34
3.1.6甾醇類(lèi)化合物34
3.2紅曲的藥理作用35
3.2.1降血脂35
3.2.2降血壓35
3.2.3抗腫瘤36
3.2.4抗糖尿病37
3.2.5抗骨質(zhì)疏松37
3.3紅曲酒與分類(lèi)38
3.3.1紅曲酒的類(lèi)型39
3.3.2紅曲酒的質(zhì)量控制40
3.3.3紅曲酒生產(chǎn)工藝41
3.3.4紅曲酒釀制影響因素43
參考文獻(xiàn)44

第4章紅曲指紋圖譜規(guī)范化評(píng)價(jià)47
4.1紅曲HPLC指紋圖譜評(píng)價(jià)47
4.1.1名稱(chēng)、漢語(yǔ)拼音47
4.1.2來(lái)源、制法47
4.1.3指紋圖譜標(biāo)準(zhǔn)47
4.2數(shù)字化HPLC指紋圖譜評(píng)價(jià)49
4.3中藥多元多維指紋圖譜67
4.3.1平行多波長(zhǎng)HPLC指紋圖譜67
4.3.2紅外光譜指紋圖譜法69
4.3.3紫外指紋定量法（QUFM）70
4.4紅曲多元指紋圖譜71
4.4.1材料和試劑72
4.4.2色譜條件72
4.4.3溶液制備73
4.4.4電化學(xué)指紋圖譜研究73
4.4.5ABTS+·清除試驗(yàn)73
4.4.6評(píng)價(jià)軟件74
4.4.7綜合線性定量指紋圖譜法74
4.4.8試驗(yàn)結(jié)果75
4.4.9主成分分析77
4.4.10電化學(xué)指紋分析78
4.4.11體外抗氧化譜效分析78
4.4.12指紋譜效關(guān)系81
4.4.13結(jié)論82
參考文獻(xiàn)82

第5章紅曲提取物多維指紋評(píng)價(jià)84
5.1名稱(chēng)、漢語(yǔ)拼音84
5.2來(lái)源、制法84
5.3紅曲提取物HPLC指紋圖譜84
5.3.1紅曲提取物指紋圖譜的建立及評(píng)價(jià)86
5.3.2紅曲提取物數(shù)字化指紋圖譜評(píng)價(jià)87
5.4紅曲提取物UV指紋圖譜96
5.5紅曲提取物FTIR指紋圖譜99
5.6紅曲提取物DSC指紋圖譜102
5.7紅曲提取物電化學(xué)指紋圖譜105
參考文獻(xiàn)107

第6章血脂康多維指紋規(guī)范評(píng)價(jià)108
6.1名稱(chēng)、漢語(yǔ)拼音108
6.2來(lái)源、制法108
6.3血脂康膠囊HPLC指紋圖譜108
6.3.1血脂康膠囊HPLC指紋圖譜的檢測(cè)110
6.3.2血脂康膠囊HPLC指紋圖譜的評(píng)價(jià)113
6.3.3血脂康膠囊HPLC數(shù)字化指紋圖譜解析113
6.4血脂康膠囊UV指紋圖譜122
6.5血脂康膠囊FTIR指紋圖譜125
6.6血脂康膠囊DSC指紋圖譜128
6.7血脂康膠囊電化學(xué)指紋圖譜131
參考文獻(xiàn)133

第7章血脂康膠囊規(guī)范化評(píng)價(jià)軟件134
7.1三種定性相似度134
7.1.1余弦定性相似度SF134
7.1.2限比定性相似度Sr135
7.1.3比率定性相似度S′F135
7.2三種系統(tǒng)指紋定量法135
7.2.1系統(tǒng)指紋定量法——余弦法135
7.2.2系統(tǒng)指紋定量法——限比法136
7.2.3系統(tǒng)指紋定量法——比率法136
7.3中藥指紋圖譜DL控制模型136
7.3.1特征指紋圖譜L1控制136
7.3.2標(biāo)準(zhǔn)指紋圖譜L2控制137
7.4DL控制模型定量方法138
7.5積分率、柱效和分離度142
7.5.1定量積分率指紋法142
7.5.2定量相對(duì)積分率指紋法143
7.5.3定量柱效指紋法143
7.5.4定量相對(duì)柱效指紋法144
7.5.5定量分離度指紋法144
7.5.6定量相對(duì)分離度指紋法144
7.6中藥指紋超信息軟件4.0146
參考文獻(xiàn)148

第8章血脂康膠囊的藥效與安全性149
8.1高脂血癥的基礎(chǔ)治療和血脂康膠囊治療149
8.2高血壓及其并發(fā)癥治療151
8.3動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）發(fā)病機(jī)制與治療152
8.4腦卒中發(fā)病機(jī)制及治療154
8.5非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發(fā)病機(jī)制及血脂康膠囊治療機(jī)制155
8.6血脂康膠囊對(duì)糖尿病腎?。―KD）的治療156
8.7血脂康膠囊藥效結(jié)論與展望157
8.8血脂康膠囊臨床應(yīng)用共識(shí)158
8.8.1血脂康膠囊的有效成分158
8.8.2血脂康膠囊的藥動(dòng)學(xué)與作用機(jī)制158
8.8.3血脂康膠囊的臨床研究159
8.8.4血脂康膠囊的安全性160
8.8.5血脂康膠囊臨床應(yīng)用建議160
參考文獻(xiàn)161

第9章紅曲制備工藝與毒性物質(zhì)分析方法163
9.1紅曲的研究現(xiàn)狀163
9.2紅曲的制備工藝164
9.2.1固態(tài)發(fā)酵164
9.2.2液態(tài)發(fā)酵165
9.2.3液態(tài)-固態(tài)二步法166
9.3不同紅曲霉菌株制備紅曲的比較分析166
9.4紅曲制備工藝中條件的選擇和其他影響因素167
9.4.1溫度對(duì)紅曲制備的影響167
9.4.2米種類(lèi)對(duì)紅曲制備的影響167
9.4.3初始含水量對(duì)紅曲制備的影響167
9.5紅曲制備過(guò)程中桔霉素的控制168
9.5.1桔霉素檢測(cè)方法168
9.5.2桔霉素控制方法169
9.6青霉酸的毒性與分析方法170
9.6.1青霉酸的毒性170
9.6.2青霉酸的分析方法171
參考文獻(xiàn)171

第10章紅曲與制劑質(zhì)量控制進(jìn)展174
10.1生藥學(xué)鑒定174
10.1.1性狀鑒別174
10.1.2顯微鑒別174
10.1.3薄層色譜法鑒別175
10.2紅曲現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)176
10.2.1紅曲米標(biāo)準(zhǔn)177
10.2.2紅曲色素標(biāo)準(zhǔn)177
10.2.3桔霉素控制178
10.3紅曲與制劑的質(zhì)量控制方法179
10.3.1高效液相色譜法180
10.3.2超高效液相色譜法180
10.3.3多模式質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)181
10.4微生物與毒素檢測(cè)181
參考文獻(xiàn)182